Právo a manažment v zdravotníctve / Ročník 2023 / Vydanie 5/2023
Technologické novinky imunologie – MitoTam
 Publikované:  19. 5. 2023           ■ Autor/i:   PhDr. Zdeněk Vrba, Ph.D., DBA, LL .D., MSc.       
 URL článku:  https://www.pravovzdravotnictve.sk/sk/casopis/pravo-a-manazment-v-zdravotnictve/technologicke-novinky-imunologie-mitotam.m-1219.html

Modalitu protinádorové léčby je nutné segmentovat. Lokální léčbu na chirurgickou či radioterapeutickou. Systémovou terapii kromě chemoterapie v posledních desetiletích ovlivňuje hormonální léčba, biologická léčba a především imunoterapie, ve které je v ČR několik želízek v ohni pro budoucí lék na rakovinu. Klinické studie posledních 10 let často srovnali imunoterapie a chemoterapie. Dnes jednoznačně checkpoint inhibitory v rámci imunologie vyhrávají, je to často první volba léčby.

V loňském roce zařadil The Economist do svého indexu žebříčku zemí v připravenosti na rakovinu. Analytici posuzují velmi podrobné věci ve třech různých kategoriích, včetně vývoje nových léků a dalších. 1)Žebříček 29 zemí vede Austrálie, pak Kanada a Německo, ČR je osmá, následuje Švédsko či Korea a na konci Rumunsko, Indie a Egypt. V ČR je oceňována radiační hustota na obyvatele nebo kliničtí onkologové, kteří velmi dobře hodnotí naše preventivní opatření. Zejména fungování screeningového programu a dalších preventivních opatření je v ČR na světové úrovni.
Mezi nejznámější osoby z ČR, které se v posledním desetiletí přiblížili Nobelově ceně, patří Martin Jínek, proslavený především vědeckým týmem s Jenifer Anne Doudna na univerzitě v Berkeley, v Kalifornii a Emmanuell Charpentier za návrh metody CRISPR/Cas9. Obě dámy za tento objev dostaly 5. až 12. října 2020 Nobelovu cenu a věnovali jsme tomu sérii článků v časopise Právo a manažment v zdravotníctve č. 3/2022. Martin Jínek se několik posledních let v dalším týmu v Zürichu věnuje studiu struktury molekulárních nůžek RNA a proteinu Cas9. Martin Jínek se kloní spíše k léčbě nemocí krve (leukemie) nebo imunitního systému.
Dalším z vědeckých týmů, působících v ČR, jejichž vědecký vývoj je hodný sledování nejen úřadem pro udělování Nobelovy ceny, je tým prof. Jiřího Neužila a najdeme jej v BIOCEV ve Vestci, spolu s lahvičkami nadějné protinádorové patentované 2) látky MitoTam. Jde o derivát tamoxifenu, určenému pro léčbu neoplastických onemocnění, především vysokou hladinou proteinu HER2. Hodně protinádorových přípravků 3) má ten problém, že po nějaké době začne být na něj nádorová buňka rezistentní a jeho účinnost klesne. MitoTam má jiný mechanismus účinku a jde na Achillovu patu nádorové buňky. Působí v nádorových buňkách přímo na mitochondrie, které dodávají energii buňkám. MitoTam na mitochondriích zajistí, že nádorová buňka se už energeticky nevzpamatuje a zlikviduje sama sebe. Při experimentech na zvířatech se ukázalo, že v některých orgánech se hladina po podání léku zvýší, ale poté poměrně rychle sníží. Až na jednu zásadní výjimku. Ledviny. Množství MitoTamu v ledvinách zůstalo dlouhodobě stabilní. Látka tohoto typu se na onkologických pacientech testovala poprvé v historii. Do studie byli zařazeni pacienti s různými typy nádorů. MitoTam byl testován v otevřené, jednocentrické (Onkologická klinika VFN, UK), fáze I/Ib studie u metastatických pacientů s různými malignitami a ukončenou onkologickou léčbou. První fáze studie se zúčastnilo 75 pacientů v období od 23. května 2018 do 22. července 2020. Fáze I hodnotila eskalující dávky MitoTamu ve dvou terapeutických režimech s použitím designu 3 + 3 ke stanovení bezpečnosti léku a maximální tolerované dávky (MTD). Ve fázi Ib byly aplikovány tři dávkovací režimy po dobu 8 a 6 týdnů k vyhodnocení dlouhodobé toxicity MitoTamu jako primárního cíle a jeho protirakovinného účinku jako sekundárního cíle. Tato studie byla registrována u Evropské lékové agentury pod EudraCT 2017-004441-25 a publikována v prestižním EClinicalMedicine 4) .
Do fáze I bylo zařazeno celkem 37 pacientů a do fáze Ib 38 pa­cientů. Ve fázi I počáteční aplikace MitoTamu prostřednictvím periferní žíly indikovala vysoké riziko tromboflebitidy, které bylo zabráněno podáním do centrální žíly.
Během studie došlo celkem k pěti úmrtím, z nichž dvě splňují kritéria pro hlášení suspektních neočekávaných závažných nežádoucích příhod (SUSAR) (trombocytopenie G4 a mrtvice G5). MitoTam prokázal přínos hodnocený jako klinický přínos (CBR) u 37 % pacientů s největším účinkem u renálního karcinomu (RCC), kde čtyři ze šesti pacientů dosáhli stabilizace onemocnění (SD), jeden dosáhl částečné odpovědi (PR), takže celkem pět ze šesti (83 %) pacientů vykazovalo CBR.
V této studii byla MTD stanovena na 5,0 mg/kg a doporučená dávka MitoTamu na 3,0 mg/kg podávaná jednou týdně centrální žílou s doporučenou preventivní antikoagulační terapií. Převládající toxicita zahrnovala hematologické AE, hypertermii/horečku a komplikace TE. Byla zaznamenána jedna fatální mozková příhoda a nefatální trombocytopenie G4. MitoTam prokázal vysokou účinnost proti RCC.
MitoTam má však ještě další užití, a to v boji s parazitárními buňkami 5) . Ty se podobně jako rakovinotvorné, nekontrolovatelně množí, k čemuž potřebují živiny a energii. A tu jim látka MitoTam dokáže odepřít. Potenciální využití je pro spavou nemoc, malárii či leishmaniózu. Výhodou je možnost repurposingu - využití již schválených léčiv pro nové tera­peu­tické účely.
V tuto chvíli se hledá investor pro druhou fázi testování vývoje léku. Z hlediska managementu v lékařství jde totiž o velmi nadějnou věc, jak z hlediska lékařského, tak i ekonomického.
Odkazy:
[1] Zdroj: IHME, Global Health Data Exchange. K dispozici na: http://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool
[2] NEUŽIL, J. - ŠTURSA, J. - WERNER, L. SMART BRAIN S. R. O.; BIOTECHNOLOGICKÝ ÚSTAV AV ČR, V.V.I.; KKCG PLC. WO2014173374 - TAMOXIFEN DERIVATIVES FOR TREATMENT OF NEOPLASTIC DISEASES, ESPECIALLY WITH HIGH HER2 PROTEIN LEVEL . WO/2014/173374. Přihlášeno 07.04.2014. Uděleno 30.10.2014.
[3] příkladně Tamoxifen (pod obchodním názvem např. Nolvadex) je syntetický nesteroidní antiestrogenní lék, který se váže na cytosolické nebo jaderné estrogenové receptory v estrogenně aktivních orgánech.
[4] BIELCIKOVA, Z. - STURSA, J. - KRIZOVA, L. et al. Mitochondrially targeted tamoxifen in patients with metastatic solid tumours: an open-label, phase I/Ib single-centre trial. EClinicalMedicine [online]. 2023 [cit. 2023-03-09]. ISSN 25895370. Dostupné z: doi:10.1016/j.eclinm.2023.101873
[5] ŽENÍŠKOVÁ, K. - MACH, J. - ARBON, D. - ŠTURSA, J. - WERNER, L. - ZOLTNER, M. - SUTAK, R. The 4-Aminomethylphenoxy-Benzoxaborole AN3057 as a Potential Treatment Option for Primary Amoebic Meningoencephalitis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy [online]. 2023, 67(2), e01506-22 [cit. 2023-05-05]. ISSN 0066-4804. Dostupné z: doi:10.1128/aac.01506-22